제약회사 품질관리에 사용되는 정밀한 수분 분석 기술
제품의 품질과 안정성은 보이지 않는 수분 함량에서 시작된다. 특히 제약, 식품, 석유화학 같은 고정밀 산업에서 물은 단순한 불순물이 아니라 반응의 방향을 바꾸는 결정적 변수다. 미량의 수분이 약품의 분해를 유도하거나 시료의 반응성을 떨어뜨릴 수 있기 때문이다. 1935년, 독일의 화학자 칼피셔(Karl Fischer)는 바로 이 문제를 해결하기 위해 ‘오직 물만’ 정량할 수 있는 화학 반응을 제시했다. 그리고 그 방법은 지금까지도 수분 분석의 절대 기준으로 사용되고 있다.
칼피셔 적정법의 원리
화학 반응으로 물의 양을 정량하는 선택적 분석
카를 피셔 적정법의 본질은 단순하다. 요오드(I₂)가 물(H₂O)과 1대1로 반응한다는 사실이다. 즉, 시료 속 물이 모두 반응할 때까지 소비된 요오드의 양을 알 수 있다면, 샘플 속 물의 양을 역으로 계산할 수 있다. 이 반응에는 요오드, 이산화황(SO₂), 염기(Base), 알코올(주로 메탄올) 네 가지 물질이 관여한다.
먼저 메탄올이 이산화황과 염기와 반응하여 알킬아황산염ㅇ 중간체를 만든다. 이어서 물이 이 중간체와 요오드에 의해 산화되며 최종 생성물이 된다.
ROH + SO₂ + B → [BH]SO₃R
[BH]SO₃R + H₂O + I₂ + 2B → [BH]SO₄R + 2[BH]I
이 전체 반응에서 물과 요오드는 정확히 1:1로 반응한다. 따라서 요오드의 소비량이 곧 수분 함량이 된다. 이 원리를 기반으로, 수분 측정 방식은 요오드를 어떻게 공급하고 정량하느냐에 따라 두 가지로 구분된다.
용량법과 전량법의 차이
용량법(Volumetric Karl Fischer Titration)
중간~고수분 시료에 적합한 부피 기반 측정 방식
용량법은 KF 시약에 포함된 요오드를 ‘부피 단위’로 주입하면서 반응시키는 방식이다. 시약은 보통 뷰렛을 통해 한 방울씩 떨어뜨려 반응 용기에 주입된다. 시료 속의 물이 요오드와 완전히 반응하면, 반응 용액에 소량의 과잉 요오드가 남게 되고 이때 전극이 종말점을 감지한다.
이 방법은 일반적으로 수분 함량이 100ppm에서 수%에 이르는 시료에 가장 적합하다. 고형제제, 원료의약품(API), 오일, 분말형 식품 시료 등 중간 이상 수준의 수분을 포함한 물질에서 널리 사용된다.
용량법의 장점은 분석 속도가 빠르고, 넓은 범위의 수분 농도에 대응할 수 있다는 점이다. 그러나 수분 함량이 매우 낮은 샘플에서는 시약 주입량이 극히 작아 오차가 커지기 때문에 극미량 분석에는 적합하지 않다.
전량법(Coulometric Karl Fischer Titration)
극미량 수분 측정을 위한 전기화학적 적정
전량법은 용량법과 달리 요오드를 시약으로 직접 주입하지 않는다. 대신 전기분해를 통해 반응 용기 안에서 요오드를 ‘생성’시킨다.
양극 반응에서 요오드화 이온이 산화되어 요오드가 되고, 이 요오드가 즉시 물과 반응하여 사라진다. 물이 모두 반응하고 남은 요오드가 검출되는 순간이 종말점이다. 이 과정은 패러데이 법칙에 따라 전류와 시간의 곱(전하량, Coulomb)을 측정함으로써 물의 양을 계산한다.
이 방식은 1ppm 수준 이하의 극미량 수분을 정확하게 측정할 수 있는 유일한 방법으로 평가된다. 따라서 의약품 원료, 용매, 고순도 화학물질 등 수분이 거의 없는 시료에서 특히 유용하다.
전량법의 장점은 시료의 수분이 아주 적어도 높은 정확도를 유지할 수 있다는 점이다. 단점은 장비 구조가 복잡하고, 전극 관리와 전해액의 교체가 필요하다는 점이다.
두 방식의 비교
분석 목적에 따른 최적 선택 가이드
| 요오드 공급 방식 | KF 시약을 뷰렛으로 주입 | 전기분해로 요오드 생성 |
| 적용 수분 범위 | 약 100 ppm ~ 100% | 약 1 ppm ~ 수천 ppm |
| 시료 예시 | 오일, 분말, 정제, 식품 | 용매, 기체, 고순도 시약 |
| 정밀도 | 중~고수준의 안정적 정확도 | 극미량에 탁월한 정밀도 |
| 분석 속도 | 비교적 빠름 | 전기분해 속도에 좌우 |
| 유지관리 | 시약 교체 중심 | 전극, 전해액 관리 필요 |
| 장비 구조 | 단순, 유지보수 용이 | 복잡, 고정밀 제어 필요 |
결국, 수분 함량이 높은 시료는 용량법이, 극미량의 수분 측정에는 전량법이 적합하다. 실제로 제약회사 QC 부서에서는 두 장비를 병행 운영하는 경우가 많다. 고수분 원료는 용량법으로, 완제품이나 고순도 용제는 전량법으로 관리해 전 범위의 품질 데이터를 확보한다.
전량 칼 피셔 시약 (Volumetric Karl Fischer Reagents)
전량법은 정해진 농도의 요오드 용액을 이용하여 시료 속 수분을 적정하는 방식이다. 주로 수분 함량이 0.1~100% 범위의 시료에서 사용된다. 이 방법은 비교적 간단하고 정확도가 높지만, 시약의 조성과 안정성이 측정의 신뢰성에 큰 영향을 준다.
(1) 전량법 시약의 종류
- Titrant (적정 시약)
주로 요오드(I₂), 이산화황(SO₂), 피리딘 또는 이미다졸(Imidazole), 메탄올이 혼합되어 있다.
적정 과정에서 이 시약이 물과 반응해 요오드가 소비되며, 전극을 통해 반응 완료점을 검출한다.
상용 제품 예시: Hydranal Composite 5, 2, 1 (Honeywell), Aquastar Composite (Merck) - Solvent (용매 시약)
일반적으로 메탄올, 포름아마이드, 또는 에탄올 계열 용매가 사용된다.
시료의 용해도에 따라 Chloroform, Xylene, 또는 Formamide 등을 혼합해 사용할 수도 있다.
물과 직접 반응하지 않으면서 시료를 잘 녹이는 성질이 중요하다.
대표 제품: Hydranal Solvent, Aquastar Solvent - Standard (표준 시약)
Karl Fischer 표준용액은 시약의 농도를 검증하는 데 사용된다.
주로 순수한 **Sodium Tartrate Dihydrate (Na₂C₄H₄O₆·2H₂O)**가 사용되며, 정확한 수분 함량(15.66%)을 가진 1차 표준물질이다.
(2) 전량법 시약 구성 예시
| 적정 시약 | I₂, SO₂, Imidazole, Methanol | 수분과 반응 | 적정에 사용 |
| 용매 시약 | Methanol, Chloroform, Formamide | 시료 용해 | 반응 매질 |
| 표준물질 | Na₂C₄H₄O₆·2H₂O | 시약 검증 | 1차 표준 |
전전위 칼 피셔 시약 (Coulometric Karl Fischer Reagents)
전전위법은 전기 분해를 통해 요오드를 생성하고, 생성된 요오드가 수분과 반응하여 소모되는 전류량으로 수분을 정량한다. 매우 미량의 수분(0.1~10,000 µg 수준) 측정에 적합하며, 기기 내부의 전해셀 구성에 따라 시약이 달라진다.
(1) 전전위법 시약의 종류
- Anolyte (양극 전해액)
요오드 생성 반응이 일어나는 주요 시약이다.
SO₂, Methanol, Imidazole 등이 포함되어 있으며, 전류에 의해 I₂가 생성되어 수분과 반응한다.
대표 제품: Hydranal Coulomat AG, Aquastar Anolyte CG - Catholyte (음극 전해액)
수분이 포함되지 않도록 전기 회로를 완성하는 역할을 하며, 일반적으로 별도의 전해액으로 분리되어 있다.
Methanol과 전도성 첨가제가 포함된다.
대표 제품: Hydranal Coulomat CG-K, Aquastar Catholyte - Drying Reagent (건조 시약)
일부 장비에서는 셀 내 수분 흡착을 방지하기 위해 분자체나 실리카겔 형태의 건조제가 함께 사용된다.
(2) 전전위법 시약 구성 예시
| 양극 시약 | SO₂, Methanol, Imidazole | 요오드 생성 및 반응 | 전해셀 주 시약 |
| 음극 시약 | Methanol, Conductive agent | 전류 전달 | 셀 보조용 |
| 건조제 | Silica gel | 수분 방지 | 셀 보호용 |
두 방식의 시약 비교 요약
| 측정 수분 범위 | 0.1 ~ 100% | 0.001 ~ 1% (또는 µg 단위) |
| 주된 시약 | Titrant + Solvent | Anolyte + Catholyte |
| 요오드 공급 방식 | 시약 내 존재 | 전기 분해로 생성 |
| 정확도 | 높음 (대량 시료에 적합) | 매우 높음 (미량 시료에 적합) |
| 시약 유지관리 | 상대적으로 간단 | 전해액 교체 주기 필요 |
| 대표 제품군 | Hydranal Composite, Aquastar Composite | Hydranal Coulomat, Aquastar Anolyte |
분석 정확도를 좌우하는 핵심 요인
시약 안정성, 시료 취급, 반응 조건의 세 가지 변수
카를 피셔 적정법은 정확하지만, 세 가지 조건이 제대로 유지되지 않으면 결과는 쉽게 왜곡된다.
첫째, 시약의 구성이다. 요오드, SO₂, 염기, 용매가 한 병에 혼합된 1종 시약은 간편하지만 반응성이 떨어진다. 반면 2종 시약은 각 성분이 분리되어 있어 안정성과 반응 속도가 높고, 종말점이 명확하게 나타나 정확도를 높인다.
둘째, 샘플의 준비 과정이다. 대기 중의 습기가 시료에 흡착되면 실제보다 높은 수분 함량이 측정된다. 반대로, 시료가 용매에 완전히 녹지 않으면 낮은 결과가 나온다. 분석 전후의 청결 관리와 신속한 칭량, 그리고 밀폐 상태의 유지가 가장 기본적인 절차다.
셋째, 반응 환경이다. 카를 피셔 반응은 pH 5~7 범위에서 가장 이상적으로 진행된다. 샘플이 강산성이나 강염기성이라면 부반응이 일어나 정확도가 떨어진다. 예를 들어 알데하이드나 케톤류는 KF 시약과 반응해 물을 추가로 생성할 수 있으므로, 이런 경우 전용 시약을 사용해야 한다. 온도 또한 반응 속도를 결정하는 주요 인자다.
현대 카를 피셔 적정기의 발전
자동화 기술이 만든 일관된 품질관리의 기준
최근의 KF 적정 장비들은 시약 교체 시점 알림, 바탕값 자동 보정, 전극 감도 조절 등 많은 기능을 자동화했다. 과거 숙련된 분석가의 감각에 의존하던 판단 과정을 기계가 대신함으로써, 품질관리(QC) 전 과정의 표준화를 가능하게 만들었다.
제약회사 품질관리에서 KF 적정법은 단순한 분석법이 아니라 제품 신뢰성을 입증하는 필수 과정이다. 고형제제의 안정성, 원료의 저장 조건, 용제의 건조 정도 등에서 수분 함량은 항상 결정적인 변수로 작용한다. 이런 이유로 GMP 기준에서는 KF 적정법을 ‘공인된 수분 측정법’으로 명시하고 있다.
2025.06.03 - [COFFEEPHARM QCLAB ] - About Us
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