세척 밸리데이션에서 회수율(Recovery Rate)이 중요한 이유
세척 밸리데이션을 하다 보면 허용기준(MACO) 계산이나 Worst Case 선정만큼 자주 등장하는 것이 바로 회수율(Recovery Rate)이다.
그런데 회수율을 단순히 계산할 때 사용하는 보정값 정도로 생각하는 경우가 생각보다 많다. 실제로 QC 업무를 처음 접했을 때도 "회수율만 적용하면 되는 거 아닌가?" 정도로 이해하는 경우를 많이 봤다.
하지만 세척 밸리데이션에서 회수율은 단순히 계산을 위한 숫자가 아니다. 스왑으로 채취한 결과를 얼마나 신뢰할 수 있는지를 판단하는 기준이라고 보는 것이 더 맞다.
왜 회수율이 이렇게 중요해졌을까?
세척만 잘하면 되는 시대는 끝났다.
우리나라 GMP는 1994년 전면 의무화된 이후 오랫동안 큰 변화 없이 운영되었다. 하지만 시간이 지나면서 미국 FDA나 EU GMP 등 해외 규정은 계속 발전했고, 국내 GMP와의 차이도 점점 커지기 시작했다.
결국 정부는 2008년부터 GMP 제도를 대폭 개편했다.
품목별 GMP 평가가 도입되었고, 해외 제조소 실사가 강화되었으며 공정 밸리데이션과 시험법 밸리데이션이 의무화되었다. 그리고 2010년부터는 세척 밸리데이션 역시 모든 의약품 제조업체가 반드시 수행해야 하는 GMP 요구사항이 되었다.
왜 이렇게까지 세척 밸리데이션을 강조하게 되었을까?
이유는 생각보다 단순하다.
대부분의 제약회사는 하나의 제조설비로 여러 제품을 생산한다. 오늘은 A 제품을 생산하고, 세척한 뒤 내일은 같은 장비에서 B 제품을 생산한다.
만약 A 제품의 주성분이 장비 표면에 남아 있다면 어떻게 될까?
다음 제품으로 그 성분이 넘어가는 교차오염(Cross Contamination)이 발생할 수 있다.
특히 주사제나 항암제처럼 활성이 높은 의약품은 극미량의 잔류물도 환자 안전에 영향을 줄 수 있다. 결국 세척이 잘되었다는 것을 감으로 판단하는 것이 아니라, 객관적인 데이터로 입증하는 과정이 필요해졌고 그것이 바로 세척 밸리데이션이다.
그런데 스왑 결과만 보면 될까?
세척 밸리데이션에서는 장비 표면을 스왑으로 채취해 잔류량을 분석한다.
여기서 많은 사람들이 한 가지를 놓친다.
장비 표면에 남아 있는 잔류물을 스왑으로 100% 채취하는 것은 사실상 불가능하다는 점이다.
예를 들어 실제 장비 표면에 100 μg의 잔류물이 남아 있다고 가정해 보자.
스왑 시료를 채취해 분석했더니 90 μg이 검출되었다면 어떻게 해석해야 할까?
장비에 90 μg이 남아 있었던 것이 아니다.
실제로는 100 μg이 있었지만 스왑 과정에서 일부를 회수하지 못해 90 μg만 분석된 것이다.
바로 이 차이를 보정하기 위해 사용하는 값이 회수율이다.
회수율을 적용하지 않으면 어떤 일이 발생할까?
예를 하나 들어보자.
세척 밸리데이션 허용기준이 50 μg이고, 스왑 분석 결과가 45 μg이라고 가정해 보자.
분석 결과만 보면 허용기준보다 낮기 때문에 적합이라고 판단하기 쉽다.
하지만 해당 성분의 회수율이 90%라면 이야기가 달라진다.
실제 잔류량은 다음과 같이 계산한다.
45 × (100 ÷ 90) = 50 μg
즉, 분석 결과는 45 μg이지만 실제 잔류량은 50 μg 수준이라는 의미다.
만약 회수율을 고려하지 않았다면 실제 허용기준에 도달한 장비를 적합으로 판단하게 될 수도 있다.
그래서 세척 밸리데이션에서는 분석 결과만 보는 것이 아니라 회수율을 함께 적용하여 최종 적합 여부를 판단한다.
회수율은 어떻게 평가할까?
회수율 시험은 실제 제조설비와 동일한 재질의 쿠폰(Coupon)을 이용한다.
쿠폰 표면에 일정량의 표준용액을 점적한 뒤 충분히 건조시키고, 실제 세척 밸리데이션과 동일한 방법으로 스왑 시료를 채취한다.
이후 분석 결과를 이용해 처음 점적한 양과 실제 회수된 양을 비교하면 회수율을 계산할 수 있다.
여기서 중요한 것은 실제 세척 밸리데이션과 같은 조건으로 시험을 수행해야 한다는 점이다.
시험 조건이 달라지면 회수율도 달라질 수 있기 때문이다.
회수율에 영향을 주는 것은 생각보다 많다.
같은 성분이라도 회사마다 회수율이 다르게 나오는 경우가 적지 않다.
가장 큰 이유는 시험 조건이 서로 다르기 때문이다.
대표적으로 영향을 주는 요인은 다음과 같다.
먼저 스왑을 적시는 용매다.
잔류물이 물에 잘 녹는지, 유기용매에 잘 녹는지에 따라 적절한 용매를 선택해야 한다.
건조 시간도 중요하다.
장비 표면에서 오래 건조된 잔류물은 표면에 더 강하게 부착되기 때문에 회수율이 낮아질 수 있다.
점적 농도 역시 영향을 줄 수 있으며, 스왑을 어떤 방향으로 채취하는지도 결과를 바꿀 수 있다.
상하 방향으로만 채취하는 것과 가로·세로, 대각선까지 포함하여 채취하는 것은 회수 효율이 서로 다를 수 있기 때문이다.
결국 회수율은 단순히 분석법의 문제가 아니라 시험 조건 전체의 영향을 받는 값이라고 볼 수 있다.
회수율이 높다고 끝이 아니다.
회수율은 높을수록 좋다.
하지만 더 중요한 것은 재현성이다.
오늘은 95%, 내일은 72%, 다음에는 88%가 나온다면 그 방법을 신뢰하기는 어렵다.
그래서 세척 밸리데이션에서는 높은 회수율만큼이나 같은 방법으로 반복했을 때 비슷한 결과가 나오는지도 함께 확인한다.
결국 회수율 시험은 현재 사용하고 있는 스왑 방법이 적절한지 확인하는 과정이라고 이해하는 것이 가장 정확하다.
세척 밸리데이션은 장비를 깨끗하게 세척했다는 것을 보여주는 시험이 아니다.
다음 제품을 생산해도 안전하다는 것을 객관적인 데이터로 입증하는 과정이다.
그리고 그 데이터를 신뢰하기 위해 반드시 필요한 것이 회수율이다.
분석 결과가 낮게 나왔다고 해서 무조건 안심할 수는 없다. 스왑 방법이 적절했는지, 회수율은 충분히 확보되었는지까지 함께 확인해야 비로소 세척 밸리데이션 결과를 올바르게 해석할 수 있다.
결국 회수율은 계산을 위한 숫자가 아니라, 세척 밸리데이션의 신뢰성을 뒷받침하는 가장 중요한 근거 중 하나라고 할 수 있다.
문의 - info@qclab.kr
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