2차 표준품 구매 및 사용 관련 문의 사항 답변 feat. 제약 품질 노트

<질문>

 

안녕하세요.

표준품 사용 관련하여 문의 드립니다.

QC 시험에 사용되는 표준품중 1차(USP, EP 등) 표준품 등급이 아닌,

Sigma에서 판매되는 2차 표준품 구매하여 사용 시, 해당 제품의 CoA상에 USP(1차) 표준품과 비교 시험 데이터가 있을 경우 자사내에서 별도의 추가 함량 시험 없이 해당 2차 표준품 사용이 가능한지 문의 드립니다.

​

표준품 성적서

<답변>

질문 내용을 GMP와 ICH 가이드라인의 관점에서 정리해 보면, 핵심 쟁점은 2차 표준품(secondary standard)을 사용할 때 규제상 허용 범위와 관리 요건이다. 우선, 1차 표준품(primary standard)은 USP, EP, JP 등 공인 약전에서 제공하는 인증 표준품을 의미한다. 반면 2차 표준품은 주로 상업적 공급업체(Sigma 등)에서 제공하며, 1차 표준품에 대한 추적성(traceability)과 적합성 시험 결과를 통해 검증된 제품이다.

규제 측면에서 ICH Q6A, WHO 가이드라인, USP에 따르면, 2차 표준품은 반드시 해당 물질의 동등성 확보를 위해 1차 표준품과 비교 시험(assay 및 ID)이 완료되어야 하며, 그 결과는 공급업체의 CoA뿐 아니라 자사에서도 검증해야 하는 경우가 많다. 다만, 공급업체가 제공하는 CoA에 1차 표준품 대비 시험결과(함량, 순도, ID)가 명확히 기재되어 있고, 제조업체가 해당 공급업체를 적격 공급업체로 평가(Qualification)한 경우, 별도의 추가 함량 시험을 생략할 수 있다는 해석이 가능하다. 단, 이는 SOP에 명문화되어야 하며, 감사 시 근거 자료로 CoA, 밸리데이션 기록, 공급업체 평가 자료를 제시해야 한다.

실제 실사에서 문제 되는 포인트는 두 가지다. 첫째, 표준품의 기준 약전과 시험 대상 원료·제품의 기준 약전이 다를 경우이다. 예를 들어 시험 대상이 USP 기준인데 2차 표준품이 EP 기준으로 제조되었다면, 시험 항목이나 허용 오차 범위가 차이가 있어 부적합 판정을 받을 위험이 있다. 따라서 동일 약전 기준의 표준품을 사용하는 것이 가장 안전하다. 둘째, 규제기관은 2차 표준품 사용 시 제조사 자체 인증이 아니라, 1차 표준품과의 추적성, 정량 시험, 적합성 평가 기록이 있는지 확인한다. Sigma에서 명시적으로 Secondary Standard로 판매하고, CoA에 USP primary standard 대비 시험 결과를 제공하는 경우는 흔하지만, 이 역시 공급업체 평가와 SOP 반영이 필요하다.

결론적으로, Sigma에서 제공하는 2차 표준품을 사용할 수는 있으나, 전제 조건이 따른다. 공급업체가 적격심사를 통과해야 하고, CoA에서 1차 표준품 대비 검증 데이터를 확인해야 하며, SOP에 이를 사용하는 절차를 명확히 기술해야 한다. 또한, 시험 대상과 표준품의 기준 약전이 반드시 동일해야 하며, 다를 경우에는 규제 리스크가 크다. 이 부분을 간과하면 실사에서 지적될 가능성이 높다.

 

의약품 제조와 품질관리를 수행할 때, 표준품의 선택은 시험의 정확성과 규제 준수에 직접적으로 영향을 준다. 이차표준품은 일차표준품을 직접 사용하는 것보다 효율적이며 비용을 절감할 수 있는 대안으로, 특히 대규모 QC 환경에서 중요성이 크다. 머크(Merck)에서 제공하는 이차표준품은 USP, EP, BP 등 공인 약전의 일차표준품과의 소급성을 보장한다는 점에서 신뢰성이 높다. 이러한 소급성은 단순한 표기상의 개념이 아니라, 실제 시험법 검증과 인증 체계를 통해 입증되며, 이는 FDA 및 EP와 같은 규제 기관이 요구하는 사항과 일치한다.

머크 이차표준품은 ISO/IEC 17025와 ISO 가이드 17034 기준에 따라 제조된다. ISO/IEC 17025는 시험소 및 교정소의 역량을 보장하는 국제 표준이며, ISO 17034는 참조물질 제조업체의 품질 시스템 요구사항을 정의한다. 이 두 기준을 충족했다는 의미는, 표준품의 제조 과정이 과학적으로 정당하고 국제적으로 인정받는 품질 체계 하에 있다는 것을 나타낸다.

분석성적서(CoA)는 이차표준품 사용에서 핵심적인 문서다. 여기에는 소급성 확인 데이터, 약전 일차표준품과의 비교 결과, 질량 균형 접근법을 통해 인증된 순도 값이 포함된다. 또한 보관 조건, 취급 지침, 분석 데이터 등이 명확히 제시된다. 사용자는 표준품을 적용하기 전에 반드시 최신 CoA를 제조사 웹사이트에서 다운로드해야 한다. 약전 일차표준품의 로트 변경 시, 해당 이차표준품도 재인증 과정을 거쳐 새로운 CoA가 제공되기 때문이다. 이는 규제 준수를 위한 필수 절차다.

머크 이차표준품의 가장 큰 장점 중 하나는 내부적으로 이차표준품을 준비할 필요가 없다는 점이다. 자체적으로 물질을 준비하고 특성 분석을 수행하는 과정은 GMP 규정에 맞춘 검증, 장비 관리, 데이터 무결성 확보 등 다양한 부담을 수반한다. 머크의 인증 이차표준품은 이러한 리스크와 시간을 줄여주며, 시험의 일관성과 신뢰성을 강화한다. 또한, 약전 시험법을 기반으로 검증이 이루어져 있어 공인 시험과 동일한 조건을 충족할 수 있다.

결론적으로, 머크의 이차표준품은 제약 산업에서 품질관리 효율성을 높이는 실질적인 대안이다. 국제 표준 기반의 제조, 규제기관이 인정하는 소급성, 포괄적인 CoA 제공 등은 실험실이 감사 및 규제 대응에서 안정성을 확보하도록 돕는다. 따라서 GMP 환경에서 표준품 전략을 설계할 때, 단순한 비용뿐 아니라 규제 준수, 시험 신뢰성, 내부 리소스 절감 측면까지 고려해야 한다.

 

이차표준품의 규제적 인증은 국제적으로 공통된 기본 원칙을 따르면서도, 세부 가이드라인은 FDA, EP, ICH 등 주요 규제기관의 문서에서 명확히 정의되어 있다. 핵심은 이차표준품이 반드시 공인 일차표준품에 대해 소급성이 입증되어야 하며, 의도한 용도에 적합하고 충분한 문서화가 이루어져야 한다는 점이다.

첫 번째로, FDA의 CGMP 참고 자료(2001년 9부, 3호)에서는 기업이 반드시 미국 약전(USP) 표준품만 사용해야 한다는 제한은 없다고 명시한다. 다만, 대체 표준품을 사용하려면 세 가지 조건이 충족되어야 한다. 첫째, 표준품이 고유의 특성을 갖추고 있어야 하며, 둘째, 해당 표준품이 시험 목적에 적합해야 하고, 셋째, 이를 뒷받침하는 완전한 문서가 제공되어야 한다. 특히, 공급업체의 분석성적서(CoA)는 물질의 전체 품질 특성에 대해 충분한 시험 데이터와 결과를 포함해야 한다. 이는 GMP 감사 시 가장 중점적으로 확인되는 부분이다.

두 번째로, FDA 산업지침(2000년 8월, Analytical Procedures and Method Validation)에서는 표준품의 개념을 명확히 구분한다. USP/NF나 21 CFR 610.0, 또는 CBER 등 공식 기관에서 제공하는 표준품은 일차표준품으로 정의되며, 상용표준품(Commercial Standard) 또는 내부 이차표준품은 이러한 일차표준품을 기준으로 자격을 갖추고 사용되는 물질을 의미한다. 따라서 이차표준품을 제조하거나 사용할 때는 반드시 공인된 일차표준품을 근거로 소급성을 확보해야 하며, 문서로 이를 증명할 수 있어야 한다.

세 번째로, 유럽 약전(EP) 5.12장은 이차표준품 사용의 기본 조건을 규정한다. EP는 이차표준품을 공인 일차표준품과 비교하여 확립된 물질로 정의하며, 이러한 비교가 완료된 경우 이차표준품은 품질관리 목적으로 통상적으로 사용할 수 있다고 명시한다. 이는 EP 시험법을 적용하는 GMP 환경에서 실무적으로 매우 중요한 기준이며, FDA와 마찬가지로 CoA의 완전성, 소급성 데이터, 그리고 GMP 환경에서의 적합성 검증이 필수 요건으로 요구된다.

이러한 규제 문서들의 공통점은, 이차표준품은 단순히 상업적으로 구입할 수 있는 물질이 아니라, 공인 일차표준품을 기반으로 적격성 평가가 완료되고 충분한 문서화가 이루어진 참조물질이어야 한다는 점이다. GMP 환경에서는 표준품 관리 절차에 따라 초기 자격 평가, 정기적인 재평가, 문서 관리가 필수이며, 약전 로트 변경 시 재인증 프로세스를 반드시 거쳐야 한다. 또한, 감사 대응을 위해 소급성 데이터와 시험법 밸리데이션 자료는 실시간으로 접근 가능해야 한다.