고무마개(Rubber Closures) EP vs USP 비교 분석

 

유럽약전(EP)과 미국약전(USP)의 고무마개 시험법을 상세 비교했습니다.

1. 적용 범위 (Scope)

EP 3.2.9

• 대상: 수성 주사제, 분말제, 동결건조 분말제용 고무마개
• 포함: 바이알 마개, 카트리지 밀봉 디스크 및 플런저, 주사기 팁캡/니들쉴드/플런저
• 제외: 실리콘 엘라스토머 마개 (별도 챕터 3.1.9)
• 천연고무 라텍스: 알레르기 유발로 사용 금지 (건조 천연고무는 허용)

USP <381>

• 대상: 주사제 포장/전달 시스템의 엘라스토머 성분
• 포함: 바이알/병(마개, 캡 라이너), 프리필드 주사기(플런저, 니들쉴드, 팁캡), 카트리지, 플렉시블백(주입구), BFS 용기
• 직/간접 접촉 모두 포함 (다층 라이너의 비접촉층도 포함)
• 제외: 의료기기 규제 품목, 제조 중간체 보관 용기

2. 마개 분류 체계

항목EPUSP

Type I	가장 엄격한 요구사항 충족 우선 선택	가장 엄격한 요구사항 충족 우선 사용
Type II	특수 용도(다회 천자) 적합 화학 조성상 일부 항목 완화	특수 기계적 특성(다회 천자) 일부 화학시험 기준 완화
차이점	Appearance, Absorbance, Reducing substances 완화	동일 항목 완화

3. 시험 용액 조제 (Solution S / Sample Solution)

공통 조건

• 표면적: 100 ± 10 cm²
• 용매: Water for Injection 또는 Purified Water 200 mL
• 온도: 121 ± 2°C
• 유지 시간: 30분

차이점

EP (Solution S):

 

 

- Type I glass flask 사용 (wide-neck 또는 inert closure)
- 가열: 20-30분 내 121°C 도달
- 유지: 121 ± 2°C, 30분
- 냉각: 약 30분
- 질량 보정: Wide-neck flask는 필요, 밀폐 flask는 불필요

USP (Sample Solution):

 

 

- Borosilicate glass flask (wide-necked)
- 가열: 20-30분 내 121 ± 2°C 도달
- 유지: 121 ± 2°C, 30분
- 냉각: 약 30분
- 질량 보정: 항상 실시

4. 물리화학 시험 비교

4.1 외관 시험 (Appearance/Turbidity)

EP: Appearance of Solution S

항목Type IType II

색상	≤ GY5	≤ GY5
탁도(육안)	≤ Ref. suspension II	≤ Ref. suspension III
탁도(기기)	≤ 6 NTU	≤ 18 NTU

USP: Appearance (Turbidity/Opalescence)

ProcedureType IType II

Visual (630)	≤ Ref. suspension B	≤ Ref. suspension C
Instrumental	≤ 6 NTU/FTU	≤ 18 NTU/FTU

Formazin 표준액 조제: 두 약전 모두 동일

• Hydrazine sulfate: 1.0 g/100 mL
• Hexamethylenetetramine: 2.5 g/25 mL
• 혼합 후 25°C, 48시간 방치

4.2 색상 시험 (Color)

공통점:

• 중성 유리관 사용 (내경 15-25 mm, 깊이 40 mm)
• 자연광, 백색 배경, 수직 관찰

EP:

• Color standard: Matching Fluid O 3.0 mL + 10% HCl 97 mL

USP:

• Color standard: Matching Fluid O 3.0 mL + diluted HCl (10 ± 0.5%) 97 mL
• 한계: Sample solution이 Color standard보다 진하지 않음

4.3 산도/알칼리도 (Acidity or Alkalinity)

항목EPUSP

지시약	Bromothymol blue solution R1	Bromothymol blue solution
시료량	20 mL	20 mL
지시약량	0.1 mL	0.1 mL
Blank 보정	실시	실시
산 한계	≤ 0.8 mL of 0.01 M HCl	≤ 0.8 mL of 0.01 N HCl
염기 한계	≤ 0.3 mL of 0.01 M NaOH	≤ 0.3 mL of 0.01 N NaOH

→ 실질적으로 동일

4.4 흡광도 (Absorbance)

항목EPUSP

시험 시간	조제 후 5시간 이내	조제 후 5시간 이내
전처리	0.45 μm 필터 여과	0.45 μm 필터 여과
파장 범위	220-360 nm	220-360 nm
Cell	1 cm	1 cm
Blank	Blank solution	Blank
Type I 한계	≤ 0.2	≤ 0.2
Type II 한계	≤ 4.0	≤ 4.0

→ 완전 동일

4.5 환원성 물질 (Reducing Substances)

항목EPUSP

시험 시간	조제 후 4시간 이내	조제 후 4시간 이내
시료량	20.0 mL	20.0 mL
H₂SO₄	1 mL (diluted)	1 mL (diluted)
KMnO₄	20.0 mL (0.002 M)	20.0 mL (0.002 M)
가열	3분 비등	3분 비등
KI	6 mL (solution R)	1 g
적정	0.01 M Na₂S₂O₃	0.01 M Na₂S₂O₃
지시약	0.25 mL starch solution R	0.25 mL starch solution TS
Type I 한계	≤ 3.0 mL 차이	≤ 3.0 mL 차이
Type II 한계	≤ 7.0 mL 차이	≤ 7.0 mL 차이

차이점: EP는 KI solution 6 mL, USP는 KI 고체 1 g

4.6 휘발성 황화물 (Volatile Sulfides)

공통 조건:

• 표면적: 20 ± 2 cm² (EP), 20 ± 2 cm² (USP)
• 용매: 20 g/L citric acid 50 mL
• 온도: 121 ± 2°C, 30분
• 검출: Lead acetate paper

EP 대조액:

• 50 mL citric acid solution + 5.0 mL of 0.0308 g/L sodium sulfide

USP 대조액(Control solution):

• 50 mL citric acid solution + 0.154 mg sodium sulfide

→ 농도는 동일 (5.0 mL × 0.0308 g/L = 0.154 mg)

4.7 암모늄 (Ammonium)

EP: 2.4.1 Method A 준용, 최대 2 ppm

• Solution S 5 mL → 14 mL로 희석

USP:

• Test solution: 5 mL Sample solution → 15 mL (알칼리화)
• Standard: 10 mL of 1 ppm NH₄Cl + 5 mL water
• Reagent: Alkaline potassium tetraiodomercurate
• 한계: ≤ 2 ppm NH₄⁺

→ 한계값 동일, 방법 유사

4.8 추출 가능 아연 (Extractable Zinc)

EP만 포함:

• 한계: ≤ 5 μg/mL
• 방법: AAS (2.2.23, Method I)
• 파장: 213.9 nm
• Flame: Air-acetylene
• 표준액: Zinc standard solution (10 ppm)
• Blank: 0.1 M HCl

USP: 해당 항목 없음

4.9 증발 잔류물 (Residue on Evaporation)

EP:

• 50 mL Solution S 증발
• 100-105°C 건조
• Type I: ≤ 2.0 mg
• Type II: ≤ 4.0 mg

USP: 해당 항목 없음

5. 생물학적 반응성 (Biological Reactivity)

USP <381>

• In Vitro: <87> Biological Reactivity Tests, In Vitro
• In Vivo: <88> (Systemic Injection, Intracutaneous Test)
• 원칙: In vitro 통과 시 in vivo 불필요
• 적용: Type I, Type II 모두

EP

• 명시적 기재 없음 (별도 챕터 참조 예상)

6. 기능 시험 (Functional Tests)

6.1 천자성 (Penetrability)

항목EPUSP

시료 수	10 vials	10 vials
충전	정량(nominal volume)	정량
바늘	0.8 mm (long-bevel, 12±2°)	0.8 mm (21 gauge, long-bevel, 12±2°)
천자 각도	수직	수직
한계	≤ 10 N	≤ 10 N (1 kgf)
정확도	± 0.25 N	± 0.25 N (25 gf)

→ 완전 동일

6.2 파편화 (Fragmentation)

EP:

 

 

- 시료: 12 vials
- 충전: 정량 - 4 mL (액체) 또는 무충전 (분말)
- 천자: 5회/바이알 × 4회 = 20회/마개
- 필터: 0.5 μm
- 한계: ≤ 5개 육안 가시 파편
- 확인: 50 μm 이상 (현미경 검증)

USP:

 

 

- 액체 제제: 12 vials, 정량 - 4 mL 충전
- 분말 제제: 12 vials, 무충전
- 천자: 1 mL 주입/1 mL 배출 × 4회
- 필터: ≤ 0.5 μm (NMT)
- 한계: ≤ 5개 육안 가시 파편
- 확인: 50 μm 이상 (현미경 검증)

→ 기준은 동일, 천자 방법 약간 상이

6.3 자가봉합능 (Self-Sealing Capacity)

공통 조건:

• 대상: 다회용 용기(multidose container) 마개
• 바이알: 10개
• 천자: 10회/마개 (위치 변경)

EP:

 

 

- 침지: 1 g/L methylene blue
- 감압: 27 kPa, 10분
- 대기압 복귀 후 30분 침지
- 판정: 청색 용액 흔적 없음

USP:

 

 

- 침지: 0.1% methylene blue
- 감압: 27 kPa, 10분
- 대기압 복귀 후 30분 침지
- 판정: 청색 용액 흔적 없음

→ 농도 표기만 다름 (실제 동일: 1 g/L = 0.1%)

7. 시료 전처리 (Test Sample Preparation)

EP

 

 

기능시험용 전처리:
- 미멸균 마개: Solution S 조제와 동일한 autoclave cycle
- Wide-neck glass flask 또는 inert closure flask
- 침수 후 121°C, 30분
- 건조

USP

 

 

기능시험용 전처리:
- Sample solution 조제 방법과 동일 처리 후 건조
- Borosilicate glass flask

8. 동일성 확인 (Identification)

EP

A. 적외선 분광법 (IR-ATR):

• Bi-layer: 각 층 개별 시험
• Coated: 절단면과 코팅면 모두 시험
• Carbon black 충전품: Pyrolysate 시험
• 비교: Type sample

B. 강열잔분 (Total Ash):

• 온도: 600 ± 25°C (또는 carbon black품은 더 높은 온도)
• Coated closure: 비코팅 부분 또는 test puck 사용
• 한계: Type sample A₀ 기준 범위

A₀ (%)한계 (%)

≤ 5.0	A₀ ± 0.75
5.0 < A₀ ≤ 10	A₀ ± 1.0
> 10	A₀ ± 2.0

USP

• Identification tests는 scope 외
• 다양한 엘라스토머 재질로 포괄적 시험 불가능
• 제조사/사용자 책임

9. 추출가능물/용출물 평가 연계

USP 체계적 접근

 

 

1단계: <381> 스크리닝 (Baseline)
   ↓
2단계: <1663> Extractables 평가
   ↓
3단계: <1664> Leachables 평가 (실제 제품)

EP

• 적합성 평가는 제조사 책임
• 의약품과의 compatibility testing 강조
• Type sample과의 조성 일치 확인 필수

10. 주요 실무 차이점

10.1 필수 시험 항목

시험EPUSP

Appearance	●	●
Color	●	●
Acidity/Alkalinity	●	●
Absorbance	●	●
Reducing Substances	●	●
Volatile Sulfides	●	●
Ammonium	●	●
Extractable Zinc	● (EP만)	-
Residue on Evaporation	● (EP만)	-
Biological Reactivity	(별도)	● (USP만)
Penetrability	●	●
Fragmentation	●	●
Self-Sealing	●	●

10.2 추가 특징

EP:

• 더 많은 화학시험 (Zinc, 증발잔류물)
• 상세한 identification 절차
• Type sample 비교 체계적
• Coated/bi-layer closure 명시적 구분

USP:

• 생물학적 반응성 필수
• Extractables/Leachables 체계적 연계
• 간접 접촉 성분까지 명시적 포함
• 의료기기 제외 명확

결론 및 권고사항

공통점

1. 핵심 물리화학 시험 거의 동일: Appearance, Color, Acidity/Alkalinity, Absorbance, Reducing Substances, Volatile Sulfides, Ammonium
2. 기능시험 완전 동일: Penetrability, Fragmentation, Self-Sealing
3. Type I/II 분류 개념 동일
4. 시험 조건 대부분 동일: 121°C/30분, 100 cm² 표면적, 21G 바늘

차이점

1. EP 추가 시험: Extractable Zinc (≤5 μg/mL), Residue on Evaporation (≤2.0/4.0 mg)
2. USP 추가 요구: Biological Reactivity (<87>, <88>)
3. EP: Identification 상세, Type sample 비교 체계
4. USP: Extractables/Leachables 평가 체계 명확

글로벌 제품 개발 전략

동시 충족 가능 항목:

• 모든 물리화학 시험 (EP 기준으로 시험하면 USP도 충족)
• 기능시험 전부
• Type I/II 분류

추가 고려 사항:

• EP 대응: Zinc, 증발잔류물, Total ash 시험 추가
• USP 대응: Biological reactivity 시험 (<87>, <88>) 필수

3.2.9. Rubber closures for containers for aqueous parenteral preparations, for powders and for freeze-dried powders.pdf

0.09MB

81_381 Elastomeric Components in Injectable Pharmaceutical Product Packaging_Delivery Systems (2).pdf

0.23MB

 

SINCE 2016 COFFEEPHARM

 

 

반응형

 

 

SINCE 2025 QCLAB