기밀도 시험관련해서 종결 글 작성한다.
일반적으로 기밀도 시험을 검색해 보면 KP/ USP / EP 내용이 모두 같다. 근데.. 자세히 보면 10번 다른 부위를 찌르라고 되어있다.
내가 아는 기밀도시험은 이 과정이 없었는데 말이다. 결론은 자재 시험, 완제시험 차이였다. 그리고 단어도 leak test, Self-Sealing, Container Closure, 기밀도시험 등 단어도 차이가 있었다.
우선 각 공정서의 기밀도시험 내용이다.
KP - 재밀봉성
일반시험법 - 주사제용고무마개시험법
10 개의 바이알을 물로 채우고 검체로 바이알을 막고 캡으로 고정한다. 각 검체를 매번 다른 부위를 찔러 10 회 반복한다. 바이알을 0.1 % 메틸렌블루용액에 똑바로 세워 담그고 외부 압력을 10 분 동안 27 kPa까지 낮춘다. 대기압으로 복원하고 바이알을 30분 동안 담근 상태로 둔다. 바이알의 외부를 씻고 관찰
할 때 파란 색조를 띠는 것은 없다.
USP - Self-Sealing Capacity
Procedure: Fill 10 suitable vials with water to the nominal volume. Fit the closures that are to be examined, and cap. Using a new hypodermic needle as described above for each closure, pierce each closure 10 times, piercing each time at a different site. Immerse the
10 vials in a solution of 0.1% (1 g/L) methylene blue, and reduce the external pressure by 27 kPa for 10 min. Restore to atmospheric pressure, and leave the vials immersed for 30 min. Rinse the outside of the vials.
Acceptance criteria: None of the vials contain any trace of blue solution.
EP - Self-sealing test.
For closures intended to be used with multidose containers, carry out the test as follows: take 10
vials and fill them to the nominal volume with water R. Fit the closures, secure with a cap and crimp tightly. Pierce
each closure 10 times, changing the piercing site each time. Immerse the vials upright in a 1 g/L solution of methylene
blue R and reduce the external pressure by 27 kPa for 10 min. Restore atmospheric pressure and leave the vials immersed for 30 min. Rinse the outside of the vials. None of the vials contains any trace of coloured solution.
주사제의 안전성을 확보하기 위해 제약 품질관리에서는 용기 밀봉 시스템(Container Closure System)을 다양한 방식으로 검증한다. 이 과정에서 중요한 두 가지 개념이 있다. 하나는 원자재 단계에서 고무마개가 여러 번 바늘에 찔렸을 때에도 스스로 밀봉성을 회복할 수 있는지 평가하는 재밀봉성 시험이고, 다른 하나는 충전과 밀봉이 끝난 완제품이 외부 환경으로부터 오염되지 않았는지를 확인하는 기밀도 시험이다. 두 시험은 비슷해 보이지만 목적과 적용 단계가 다르며, 사용되는 방법론도 구분된다.
우선 재밀봉성 시험은 주로 KP, USP, EP와 같은 각국 약전에 공통적으로 수록되어 있는 기본 시험이다. 일반시험법으로 제시된 주사제용 고무마개 시험법의 절차를 살펴보면, 바이알 10개를 물로 채운 뒤 시험하려는 고무마개로 밀봉하고 알루미늄 캡을 씌운다. 이어 새로운 바늘로 각 마개를 매번 다른 부위에서 10회 찌른다. 이렇게 손상을 준 상태에서 바이알을 0.1% 메틸렌블루 용액에 똑바로 세워 넣고, 외부 압력을 27 kPa까지 낮춘 상태로 10분간 유지한다. 이후 대기압으로 복원한 뒤 30분간 담가 두었다가 꺼내어 외부를 세척하고 내부를 관찰한다. 만약 내부에서 푸른색 착색이 발견되지 않으면 적합으로 판정한다.
USP의 Self-Sealing Capacity 시험이나 EP의 Self-Sealing Test 역시 같은 절차를 공유한다. 차이가 있다면 표현상의 용어나 시험 설명 방식 정도일 뿐, 본질적으로는 동일한 색소 침투 기반 시험법이다. 핵심은 고무마개가 반복된 천공에도 불구하고 여전히 스스로 밀봉할 수 있는가를 확인하는 데 있다. 이는 다회 투여 제형에서 중요한 의미를 가진다. 왜냐하면 사용 중 여러 번 주사바늘이 삽입되더라도 외부 미생물이 침입하지 않아야 제품의 무균성이 유지되기 때문이다.
반면 완제품 기밀도 시험(Container Closure Integrity Test, CCIT)은 원자재가 아니라 최종 충전 및 밀봉이 완료된 상태의 완제품을 대상으로 한다. 이 시험의 목적은 눈에 보이지 않는 미세한 결함, 예를 들어 핀홀이나 미세 균열로 인해 무균성이 위협받지 않았는지를 평가하는 데 있다. 과거에는 마찬가지로 메틸렌블루 용액을 활용한 색소 침투법이나 미생물 침투법이 많이 사용되었다. 그러나 이러한 전통적 방법은 확률론적(probabilistic) 특성을 가지고 있어서 재현성과 민감도에 한계가 있었다. 검사자의 주관적 판독에 의존하고, 작은 결함을 놓칠 가능성도 배제할 수 없다는 점에서 신뢰도가 낮았다.
USP <1207> 시리즈 가이드라인이 발표된 이후에는 결정론적(deterministic) 방법이 표준으로 자리 잡아 가고 있다. 대표적인 예로는 진공 감쇠 시험, 압력 감쇠 시험, 고전압 누출 감지법(HVLD), 헤드스페이스 가스 분석, 그리고 헬륨 누출 감지법이 있다. 이들은 데이터 기반의 정량적 결과를 제공하며, 제품을 파괴하지 않고도 결함을 감지할 수 있다는 점에서 현대 제약 품질관리의 방향성과 맞아떨어진다. 특히 HVLD나 헤드스페이스 분석은 대량 생산 공정에서 100% 전수 검사가 가능하다는 강점을 가진다. 이는 불량 제품이 시장에 유입되는 가능성을 원천적으로 차단할 수 있다는 점에서 환자 안전을 크게 향상시킨다.
정리하자면, 0.1% 메틸렌블루 용액에 담가 진공을 형성한 뒤 대기압으로 복원하여 관찰하는 절차는 염색 침투법(Dye Ingress Test)으로 분류된다. 이 시험은 원자재 검증 단계에서는 재밀봉성을 확인하는 데, 완제품 단계에서는 전통적인 기밀도 평가 방법으로 쓰여 왔다. 그러나 현재는 완제품 CCIT 영역에서 결정론적 비파괴 시험법들이 점차 확산되고 있으며, 색소 침투법은 보조적 역할에 머무는 추세다.
염색 침투법(Dye Ingress Test)의 원리
염색 침투법은 겉으로 보기에 멀쩡한 포장 용기에 아주 미세한 결함이나 균열이 있는지 확인하는 비파괴 검사법이야. 그 원리는 아주 단순하면서도 효과적이다. 0.1%의 메틸렌블루 용액 같은 특정 염색 용액에 완제품을 담근 다음, 데시케이터나 시험기에서 진공 상태를 만들어내는 거지. 이때, 포장 용기 내외부의 압력 차이가 핵심적인 역할을 해.
일단 진공이 형성되면 용기 내부의 공기는 팽창하려 하고, 외부의 메틸렌블루 용액은 상대적으로 높은 압력을 가지게 된다. 만약 용기에 아주 작은 틈이라도 있으면, 이 압력 차이 때문에 외부의 염색 용액이 그 틈으로 빨려 들어가게 돼. 충분한 시간이 흐른 뒤, 다시 대기압으로 복원하면 그 틈새로 들어간 염색 용액이 용기 안쪽으로 스며들어 버리는 거지. 그 후에 용기를 꺼내 물기를 닦아내고 용기 내부나 내용물에 염색액이 묻어 있는지 육안으로 확인하는 절차를 거치는 거다. 염색 흔적이 보이면, 그 제품은 기밀성에 문제가 있다는 판정이 되는 거다.
시험 환경에서 용기 내부와 외부 사이에 의도적으로 압력 차를 만들어 결함이 있으면 염료가 침투하게 하는 것이다. 결과 판정은 정량적 분석이 아니라 관찰 기반으로 이뤄지기 때문에 확률론적 성격을 가진다. USP는 이를 공식적인 방법 중 하나로 인정하면서도, 가능한 경우에는 헬륨 누설 시험이나 레이저 기반 방법 같은 비파괴적 확정론적 시험으로 대체하는 것을 권고한다.
시험 과정은 일반적으로 다음과 같이 요약된다. 우선 멸균 충전된 완제품을 시험 시료로 선정하고, 0.1% 메틸렌블루 용액을 준비한다. 시료는 염료 용액에 완전히 잠기도록 진공 챔버에 넣고, 약 27 kPa 수준의 진공을 30분 동안 유지한다. 이 상태에서 내부 기체가 빠져나가고, 다시 대기압으로 복귀될 때 압력 차로 인해 외부 염료가 결함 부위를 통해 내부로 유입된다. 이후 용기를 꺼내어 표면을 세척하고, 내부를 육안으로 관찰해 염료 침투 여부를 확인한다. 침투 흔적이 있으면 해당 시료는 기밀성이 확보되지 않은 것으로 판정된다.
즉, 고무마개 재질과 설계의 신뢰성을 보증하기 위해 색소 침투법이 여전히 중요하게 쓰이지만, 환자의 안전을 최종적으로 담보하는 완제품 검증에서는 보다 정밀하고 신뢰할 수 있는 비파괴적 CCIT가 중심이 되고 있다.
2025.06.03 - [COFFEEPHARM QCLAB ] - About Us
About Us
커피 한 잔에도 믿음이 필요하다고 느낀 적 있는가. 예쁜 카페, 감성적인 분위기, 고급 원두라는 말은 흔하다. 하지만 정말 이 커피가 어디서, 어떻게 만들어졌고, 내가 마신 이 맛이 다음에 와도
qclab.kr
재밀봉성 시험 vs 완제품 기밀도 시험 비교
| 대상 | 주사제용 고무마개(자재) | 충전 및 밀봉이 완료된 완제품 |
| 목적 | 바늘로 여러 번 찔린 후에도 마개가 스스로 밀봉성을 유지하는지 평가 | 완제품 용기가 외부 환경으로부터 무균 상태를 유지하는지 평가 |
| 시험법 예시 | 색소 침투 시험(Dye ingress, 0.1% 메틸렌블루) | 결정론적 시험: 진공 감쇠, 압력 감쇠, HVLD, 헤드스페이스 분석, 헬륨 누출 감지 등 |
| 방법 | 바이알 10개에 물 채움 → 고무마개와 캡으로 밀봉 → 각 마개를 다른 위치에서 10회 천공 → 0.1% 메틸렌블루 용액에 담근 뒤 진공 27 kPa로 10분 → 대기압 복원 후 30분 담금 → 외부 세척 및 내부 관찰 | 완제품 상태 그대로 챔버 또는 장비에 투입하여 비파괴적으로 압력 변화, 전류 누출, 가스 농도 변화를 측정 |
| 판정 기준 | 내부 용액에 파란색 착색이 없어야 함 | 측정값이 기준 허용치 내에 있어야 함 (데이터 기반 판정) |
| 특징 | 확률론적 시험(Probabilistic), 시험자의 육안 판정, 파괴적 성격 | 결정론적 시험(Deterministic), 정량적 데이터 제공, 비파괴적 가능 |
| 장점 | 장비 간단, 비용 저렴 | 민감도 높음, 재현성 우수, 전수검사 가능 |
| 단점 | 민감도 낮음, 주관성 개입, 완제품 대량 검사에는 부적합 | 장비 비용 및 구축 비용이 높음 |
| 적용 시점 | 자재 단계(고무마개 성능 평가) | 완제품 단계(출하 전 최종 품질 보증) |
'품질관리(Quality Control) > 제약' 카테고리의 다른 글
| pH 표준용액 사용기한 설정 방법 (1) | 2025.09.25 |
|---|---|
| GMP 제약회사 원료 샘플링 방법 규정 리뷰 (2) | 2025.09.22 |
| 메탄올-물 혼합물의 밀도와 농도 (3) | 2025.09.19 |
| Sodium Hydroxide (NaOH) 정보 및 성질 특성, 용액 조제 (1 mol/L 기준) (3) | 2025.09.17 |
| 대한민국약전 온라인, KP 검색 이젠 더 쉬워진다! (3) | 2025.09.16 |