무균 제조 환경 관리의 중요성

무균 제조 환경 관리의 중요성

무균의약품 제조에서 환경 관리(Environmental Control)는 핵심적인 요소이다. 다음 사항들이 주요 논점으로 다루어졌다.

• 청정실 및 아이솔레이터 내 오염 관리
• 교차 오염 방지
• 세척(Cleaning) 및 소독(Disinfection) 전략

특히 Bioburden Control을 위해 효과적인 세척 및 소독 방법의 필요성이 강조되었다.

EMA Annex 1

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미생물 성장 억제 요인

미생물의 성장을 억제할 수 있는 요인은 다음과 같이 제시되었다.

1. 극단적인 pH (높거나 낮은 경우)
2. 자외선(UV light)
3. 극한 온도 (고온 및 저온)
4. 살균제 (Alcohol류)
5. 소독제 (Phenol류, Quaternary Ammonium salts 등)
6. 산화제 (과산화수소, 표백제 등)

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소독제의 분류 (EPA 정의)

• Sanitizer (살균제)
  • 미생물 수 감소에 도움
  • 포자에 효과 없음
  • 사전 세척된 표면에 적합
  • 예: 70% IPA, Ethanol
• Disinfectant (소독제)
  • 미생물 수 감소, 일부 바이러스/진균에도 효과 가능
  • 포자에는 효과 없음
  • 예: Phenols (LpH, Vesphene), Quats (Vesta Syde)
• Sterilant (아포박멸제)
  • 강력한 산화제
  • 포자 포함 모든 미생물에 효과적
  • 사전 세척 후 사용 필요
  • 예: 과산화수소, 과초산, SporKlenz

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미생물 저항성 단계

소독제에 대한 미생물의 저항성은 차등적으로 존재한다. 아래 그림은 저항성의 상대적 강도를 보여준다.

 

• 가장 강한 저항성: Prions, Bacterial Spores
• 중간 단계: Mycobacteria, Small Non-enveloped viruses, Protozoal cysts, Fungal spores
• 낮은 저항성: Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria, Enveloped viruses

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청정실 세척 및 소독 빈도

세척 및 소독 주기는 청정도(Class), 활동 수준, 환경 모니터링 결과, 공정 중요도를 종합적으로 고려하여 설정해야 한다.

 

• Controlled Area: 바닥 주 1회, 벽 월 1회, 천장 연 1회
• Class 100,000 (ISO 8): 바닥 매일, 벽 월 1회, 천장 분기 1회
• Class 10,000 (ISO 7): 바닥 매일, 벽·천장 분기 1회
• Class 100 (ISO 5): 모든 표면 매일

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소독제 순환 사용 (Rotation)

내성 발생 가능성을 줄이고, 소독 효과를 극대화하기 위해 소독제는 교차 사용(Alternating)이 권장된다.

• 두 가지 소독제를 번갈아 사용 + 아포박멸제 정기적 사용
• 단, 소독제 간 화학적 양립성을 반드시 검증해야 함
  • (예: 양이온성 소독제(Quats)와 음이온성 소독제(Phenols)는 혼합 불가)
• 또는 하나의 소독제를 지속 사용하면서 아포박멸제를 주기적으로 병용 가능

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소독제 내성에 대한 고찰

항생제 내성은 널리 알려진 현상이지만, 소독제에 대한 내성은 상대적으로 보고가 적다.

USP 41 <1072> Disinfectants and Antiseptics

항생제 내성은 잘 알려진 현상이지만, 소독제 내성은 의미 있는 수준으로 나타날 가능성이 낮다. 소독제가 항생제보다 강력한 살균력을 갖기 때문이다.

실제로 Clean Room 내 미생물 부하는 일반적으로 매우 낮으며, 따라서 내성보다는 다음과 같은 요인이 오염 지속의 주요 원인으로 지적된다.

1. 불충분한 Cleaning 방법
2. 소독제가 표면에 제대로 도달하지 못한 경우
3. 소독제의 잘못된 사용

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잔류물 관리 (Rinsing)

소독제 잔류물은 외관, 기능, 안전성에 영향을 줄 수 있으므로 관리가 필요하다.

• 일반 구역: 보통 월 1회 실시, 잔류물이 관찰될 경우 추가 수행
• 무균 충전 구역: 소독제 사용 후 매번 알코올 등으로 rinsing 필수

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결론

무균 제조 환경을 유지하기 위해서는 단순한 소독 절차만으로는 부족하다.

• Cleaning – Disinfection – Sterilant 적용 – Residue 관리까지 포함한 종합적인 전략이 필요하다.
• 이는 EMA Annex 1 개정 방향과도 일치하며, 리스크 기반 접근법을 통해서만 무균 공정의 신뢰성을 확보할 수 있다.