의약품 금속불순물의 잠재적 기원 GMP STUDY

 

불순물의 분류

 

 

 

 

# ICH는 화학합성 의약품 전제 But 다른 의약품도 참고 가능 

ICH Q3A 분류에 따르면 불순물은 유기불순물 (Organic Impurities), 무기불순물 (Inorganic Impurities). 잔류용매 (Residual Solvents)로 나뉜다. 

유기 불순물의 종류는 Starting materials(출발 물질), By-products(부산물), 중간체(Intermediates), 분해산물(Degradation Products,) Regents(시약) 등이다. 무기불순물에는 시약, 촉매 등이 있지만 대체로 금속류들을 뜻한다. 잔류용매는 유기물과 무기물로 분류된다. ICH Q3A의 주된 설명 대상은 유기 불순물이다.  

 

금속불순물의 잠재적 기원

 Identification of sources of elemental impurities

 

완제의약품 제조공정 고려시, 금속불순물의 잠재적 기원은 매우 다양하다.

•  원료의약품, 첨가제, 기타 완제의약품 구성성분의 제조시 의도적으로 투입된 금속(예. 촉매제)에서 유래한 잔류 불순물. 원료의약품의 위해평가는 완제 의약품 중 금속불순물의 혼입 가능성을 다뤄야 한다.
•  의도적으로 투입하지 않았으나, 완제의약품 제조에 사용되는 원료의약품, 용수, 첨가제 등에 혼입될 가능성이 있는 금속불순물
•  제조장비로부터 원료의약품이나 완제의약품에 혼입될 가능성이 있는 금속불순물
•  용기마개 시스템으로부터 원료의약품과 완제의약품에 침출될 가능성이 있는 금속불순물

 

아래 그림은 완제의약품 제조에 사용되는 일반적인 원자재, 장비, 구성성분의 예 를 보여 준다. 앞서 설명한 금속불순물의 개별 기원 또는 여러 기원의 조합이 금속불순물 발생에 기여할 수 있다. 위해평가시 기원별 기여도를 평가하고 완제 의약품 중 금속불순물에 대한 종합적인 기여도를 파악한다.

Potential sources of contamination with elemental impurities

 

 

 

Diagram for control of elemental impurities

 

 

 

 

Here, an imaginary approach to screening analysis for parenteral product is described below.

Route of administrationMaximum daily intakeTarget elementsOptionLimit of QuantitationInstrument

Injection

2 mL

Class 1, 2A, 2B, and 3 (24 elements)

3

≤10% of permitted daily exposure (PDE)

ICP-MS

Table 1 shows the permitted concentrations, control thresholds, limit of quantitation, and results for some of the target elements examined in the screening analysis.

Table 1. Permitted concentrations, control thresholds,
limit of quantitation, and results in the screening analysis

The permitted concentrations were calculated by dividing the parenteral PDE values by the maximum daily intake (2 mL) in Option 3. In this case, the limit of quantitation was set at 10% of the permitted concentrations or lower. For elements for which the permitted concentration is particularly higher than those of other elements, such as chromium, contamination with the elemental impurities can be checked by evaluating its limit of quantitation in the measurement at lower concentrations, as with other elements.

 

 

용어해설 ACGIH: American Conference of Governmental Industrial Hygienists ATSDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry. CEC: Commission of the European Community. CFR: Code of Federal Regulations (USA). 변경 관리(Change Management): 변경 사항의 제안, 평가, 승인, 이행, 검토에 관한 체계적인 접근법(ICH Q10). CICAD: Concise International Chemical Assessment Documents (WHO) 용기마개 시스템(Container Closure System): 의약품을 보관하고 보호하는 포장자재의 총합. 일차 포장자재와 추가적인 보호 기능을 갖는 이차 포장자재를 포함한다. 포장 시스템은 용기마개 시스템에 해당 된다. (ICH Q1A) 관리 전략(Control Strategy): 공정 성능과 제품 품질을 보장하기 위해, 현재의 제품 및 공정에 대한 지식에서 도출한 관리 세트. 원료의약품과 의약품 원료 및 구성 물질과 관련된 변수와 특 성 요소, 시설 및 설비 운전 조건, IPC, 최종 제품 규격, 모니터 및 관리 방법과 주기를 포함해 관리 전략을 수립할 수 있다. (ICH Q10)

 

 

용어해설

ACGIH: American Conference of Governmental Industrial Hygienists

ATSDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry.

CEC: Commission of the European Community.

CFR: Code of Federal Regulations (USA).

변경 관리(Change Management): 변경 사항의 제안, 평가, 승인, 이행, 검토에 관한 체계적인 접근법(ICH Q10).

CICAD: Concise International Chemical Assessment Documents (WHO)

용기마개 시스템(Container Closure System): 의약품을 보관하고 보호하는 포장자재의 총합. 일차 포장자재와 추가적인 보호 기능을 갖는 이차 포장자재를 포함한다. 포장 시스템은 용기마개 시스템에 해당된다. (ICH Q1A)

관리 전략(Control Strategy): 공정 성능과 제품 품질을 보장하기 위해, 현재의 제품 및 공정에 대한 지식에서 도출한 관리 세트. 원료의약품과 의약품 원료 및 구성 물질과 관련된 변수와 특 성 요소, 시설 및 설비 운전 조건, IPC, 최종 제품 규격, 모니터 및 관리 방법과 주기를 포함해 관리 전략을 수립할 수 있다. (ICH Q10)

관리 한계(Control Threshold): 금속불순물 평가 시 PDE를 넘지 않도록 추가적인 관리가 필요한지 판단하기 위 해 적용하는 기준. 검토 대상 금속불순물의 PDE 값의 30%를 관리 한계로 정의한다.

1일 투여량(Daily Dose): 환자가 하루에 투약받는 의약품의 총량

EFSA: European Food Safety Agency.

EHC: Environmental Health Criteria. (IPCS, WHO)

EU SCOEL: European Scientific Committee on Occupational Exposure Limits.

EU SEG: European Union Scientific Expert Group

생약제제(Herbal Products): 전적으로 식물성 물질이나 식물성 의약품 조제물을 활성 성분으로 함유하는 의약품. 전통에 따라 무기물이나 동물 유래 물질이 존재할 수도 있다. IARC: International Agency for Research on Cancer.